(报告监制/作者：海通国际、舒英兰、黄浩)

1.为什么目前要关注mRNA药物的上游产业链？mRNA的域从0到1。2035年，mRNA的市场规模将达到230亿美元。短期内，mRNA相关产品的市场将仅由新冠肺炎疫苗的销售支撑。2021年，三大mRNA巨头来自mRNA疫苗的收入将超过500亿美元。2022年，三家公司的mRNA头部公司收入指引仍超过500亿元。2023-2025年，由于新冠肺炎疫苗需求减少，且mRNA技术途径产品上市仍在攀升，预计mRNA市场将缓慢下滑；从长远来看，我们认为mRNA新冠肺炎疫苗是可持续的，除了新冠肺炎，mRNA技术已经成为疫苗和药物领域的重点探索方向。根据其潜在的作用机制，目前基于mRNA技术开发的药物可分为三种主要应用：预防性疫苗、治疗性疫苗和治疗性药物。随着其他预防疫苗和治疗药物的推出，预计市场将从2028年开始增长，到2035年达到230亿美元。在新冠肺炎疫苗之外，mRNA技术具有巨大的应用空间和明显的优势，包括效率高、安全性好、应用范围广和制造快速。MRNA技术可以应用于广泛的领域。目前，除成功应用于新冠肺炎疫苗外，还可用于(1)蛋白质替代疗法；(2)肿瘤免疫治疗；(三)其他传染病的防治。从2020年到2022年，Moderna的管道数量从9个增加到31个，这表明mRNA技术领域仍然是成熟的。全球上游mRNA产业链进入加速期，国内优质公司上游mRNA产业链受益于mRNA技术的成熟，国内外上市公司股价上涨。在上游产业链中，平均涨幅顺序为设备公司、CDMO公司、原材料公司。设备公司和CDMO公司不仅受益于mRNA疫苗，还受益于新冠肺炎对疫苗的需求。国内mRNA产业链处于起步阶段，可以重点关注产品或服务质量高、合作记录好、技术有特色的公司。巨头公司全线布局mRNA上游产业。目前mRNA上游的每一部分都不止一家龙头，而且大部分都是关键技术单一的公司，尚未形成优势局面。海外巨头Danaher和Merck在时间的短时间内，基本完成了通过M&A向mRNA上游的布局。默沙东在脂质生产方面经验丰富，通过收购AmpTec完善了RNA合成的布局。达纳以96亿美元收购了质粒生产商Aldevron。从历史上看，海外巨头的布局往往具有前瞻性，证明了mRNA上游产业链的潜力。提供原材料/设备的种类、公司产品的特点、上市情况、收入情况、收购情况、国内替代情况。当时关键技术还有待提高。在新冠肺炎疫情之前，中国的上游mRNA产业链仍处于初级阶段。mRNA新冠肺炎疫苗的海外获批，以及国内对mRNA产品研发的热情，有望点燃整个mRNA产业链。国内龙头公司在质粒和mRNA体外转录的原料研发方面已有全面布局，但仍需在LNP原料和生产设备上有所突破。提供原材料/设备的类型、公司产品的特性、列表和收入准备。

2.mRNA药物的上游原料和技术壁垒在哪里？每个环节有哪些公司值得关注？mRNA产物合成：从DNA到MRNA的制备，最核心的四步抗原选择/DNA扩增：确定抗原序列，克隆到DNA质粒中，然后通过大肠杆菌扩增，获得大量DNA，作为下一步体外转录的模板。mRNA的转录和加帽：以DNA为模板，在T7聚合酶的作用下，在体外转录生成mRNA。加帽反应可以通过加帽类似物在转录过程中同时发生，也可以在转录后被加帽酶催化。纯化：去除转录反应中使用的酶和剩余的核苷酸、DNA模板、双链RNA和未加帽的RNA。mRNA-LNP复合物的形成：mRNA与四种脂质混合形成均匀的脂质纳米粒，包裹着mRNA，是疫苗的关键成分。mRNA的修饰和LNP的形成是整个合成过程中的难点。主要内容1)质粒生产(占成本9%):先发优势明显，技术积累不易突破以大肠杆菌为载体的质粒扩增，所以技术积累很重要。DNA的大规模生产以质粒为载体，核心在于质粒设计、菌株选择、发酵方式、质粒纯化等。DNA的大规模生产类似于抗体生产，依赖于细胞扩增。质粒设计：包括复制子、选择标记、目的基因和启动子等。这对产量非常重要。菌株库：主要关注工作细胞库的规模、保存条件、扩增条件、传代过程中质粒的稳定性、允许的传代次数等。发酵方式：监控培养基成分、温度、pH值、溶解氧、积累代谢物、搅拌速度等因素。(报告来源：未来智库)质粒纯化：主要考虑四种杂质：gDNA、RNA、蛋白质、内毒素。质粒的大规模生产历史并不长，各个环节的诸多参数都会影响质粒的最终产量。龙头公司多年的技术积累形成了一定的壁垒，包括产量、成本、超螺旋结构在产品中的比例等。先发优势明显。2)mRNA转录和修饰(占成本的56%):专利屏障(修饰核苷酸，cap类似物CleanCap)难以放大产能(加帽酶)占成本最大。由于mRNA在体内半衰期短，而外源mRNA在体内容易引起免疫反应，因此需要对mRNA序列进行修饰和优化，以实现高蛋白表达，降低mRNA的免疫原性。mRNA的修饰包括5’加帽、编码区修饰和非编码区修饰、3’添加聚腺苷酸尾。有不同的封顶技术。共转录加帽法有较高的专利壁垒。mRNA加帽方法主要有转录后加帽和共转录加帽，分别以痘苗加帽酶加帽和CleanCap为代表。转录后加帽：转录过程完成，转录系统纯化后，加帽效率可接近100%，如痘苗加帽酶法。转录共加帽：利用hat类似物的加帽过程可以在转录过程中同时发生，最新的第三代hat结构的加帽效率可以达到95%以上。CleanCap是转录共加帽的hat类似物，受专利保护。加帽酶在于对酶的修饰和修饰到提高产量和活性；在加帽酶生产瓶颈下，加帽类似物更值得关注。转录封顶，三次迭代，封顶率大大提高。第一代加帽类似物在体外转录过程中会与GTP竞争，以示图：真核细胞中mRNA 5’加帽过程中的mRNA加帽，但在RNA的连续转录过程中会出现方向错误，效率很低，加帽为Cap0结构。第二代hat类似物ARCA (anti-reverse hat analog)在第一代的基础上，通过在易错位点增加一个甲基结构来避免转录方向错误，但加帽结构仍然是Cap0。因为过程中ARCA的量需要比GTP高得多，转录过程终止

转录后酶封顶，产酶量短时间内难以放大。酶催化是另一种加帽方法，通常使用来自痘苗病毒的加帽酶。疫苗接种加帽酶是由D1和D12组成的异二聚体，其中D1含有三个酶活性中心：三磷酸酶、鸟苷转移酶和甲基转移酶。D12主要负责激活甲基转移酶。mRNA可以添加Cap0结构，在2’-O-甲基转移酶的作用下可以进一步生成Cap1结构。加帽酶的异二聚体结构决定了其产量低，是短时间内难以突破的瓶颈。MRNA加尾，模板编码法是体外转录3'-poly(A)的主要方式。去尾主要有两种方式，即酶法去尾和模板编码。目前模板编码多用于mRNA的尾部。酶加尾：转录后酶加尾，即转录后用Poly(A)聚合酶和ATP进行Poly(A)加尾。编码：在转录模板中编码poly(A)尾。包括在质粒模板中加入Poly(A)和目的基因片段PCR后两种方法。3)LNP所需原料(占成本8%):纯度要求高的LNP成为主流输送体系，专利和专有技术是关键。LNP是目前主流的给药载体之一，由阳离子脂质、辅助脂质、胆固醇和聚乙二醇(PEG)修饰的脂质组成稳定颗粒。脂质主要负责与带负电荷的mRNA结合，而辅助脂质可以加速内吞过程中mRNA的释放，胆固醇可以稳定LNP的结构，PEG修饰的脂质可以阻止LNP聚集，延长其代谢时间。mRNA在它的核心，防止降解。同时，LNP的亲油性可以使颗粒与细胞膜融合，将mRNA输送到细胞内发挥生理功能。在LNP技术方面，专利壁垒很高：辉瑞-生物科技和Curevac都选择使用杨梅的专利，而Moderna和艾博生物是独立开发的。杨梅原有的LNP专利在很大范围内保护四种成分的比例，因此很难选择不同的成分来绕过专利。递送系统是mRNA疫苗生产的难点之一：mRNA-LNP由脂质乙醇溶液和mRNA溶液按适当的流速和比例形成，包封率和聚合物分散指数(PDI)是主要的质量评价指标。需要精确控制LNP的参数，例如成分、粒度、流量、流体形式等。并保证质量和速度。很少有公司掌握了关键技术。脂类的生产步骤也比较复杂，世界上只有少数几家公司能提供高纯度的脂类。递送系统是mRNA疫苗生产的难点之一，国内企业仍需突破生产所需的原料和设备。目前广泛使用的给药系统LNP的生产过程大致包括：首先制备脂质混合物和核酸溶液。乙醇中的脂质混合物包含阳离子脂质、辅助脂质、PEG-脂质和胆固醇，而核酸缓冲液包含mRNA两种溶液在微流体混合器中混合；LNP自组装完成；然后，需要更换缓冲溶液以除去乙醇，溶液的pH值为0.10-31.040至中性；最后，对LNP的质量进行了测试，包括包装效率、粒径和zeta电位。LNP的制造业门槛很高。脂质的制造过程是复杂的，并且可电离的阳离子脂质需要多个制造步骤，并且花费很长时间。同时，疫情爆发前能提供脂质的公司，几乎没有大规模生产脂质体的能力。因此，在mRNA疫苗需求巨大的情况下，脂质的供应无疑成为了“短板”之一。辉瑞-生物技术的脂质原料供应商包括Croda International、两代情Polar Lipids、Merck、Acuitas、Polymun、Evonik、Cruria等。冲击喷射混合器由Knauer提供。Moderna的脂质原料由CordenPharma提供，生产过程可能由Moderna的内部工厂完成。此外，迪什曼、适马、NOF等均可提供脂质原料。4)设备及耗材(占成本24%):LNP生产专利壁垒技术难度大；精密纳米系统公司—专业提供LNP生产设备精密纳米系统公司是一家加拿大公司，精通n

截至目前，公司在纳米医学、生物技术、制药和生命科学行业积累了一百多年的经验，发表了500多篇同行评议文章。该公司推出了LNP从药物研发到量产的完整解决方案，——纳米组装器。与传统的T管LNP生产相比，本发明微流控纳米颗粒制备平台生产的LNP具有均匀性高、效果好、批次一致性高的优点。Precision Nanosystems与Concino于2020年5月达成战略合作，共同开发新冠肺炎mRNA疫苗。不到一个月后，生命科学巨头Danaher于2020年6月1日完成了对Precision Nanosystems的收购，没有披露收购的估值。克瑙尔——基于撞击射流混合技术的LNP生产设备供应商德国克瑙尔公司成立于1962年，是欧洲高效液相色谱技术的先驱，也是欧洲首家高效液相色谱制造商。目前，该公司的HPLC产品和服务遍布全球60多个国家。结合公司在高压定量给料和实验室系统工程方面的专业知识，开发了LNP生产设备。高质量脂质纳米粒(LNP)生产系统最重要的功能是非常精确的泵技术、快速可靠的液体切换以及通过软件和流量计的恒定参数控制。此外，高质量的LNP系统需要复杂的混合技术。纳米颗粒的质量取决于流体的流动稳定性、混合器的几何形状和流体速度。(报告来源：未来智库)Knauer公司开发的Impact Jet Mixing技术(IJM)可以生产出高质量的含有原料药(如mRNA疫苗)的脂质纳米粒。基于撞击喷射混合技术，即两股液流在喷射混合室内高速碰撞，其中一股含有有机溶剂中的脂质，另一股含有原料药，可以完成药物活性成分和脂质的包封过程。高速混合降低了脂质的溶解度，从而形成均匀的纳米颗粒。目前，克瑙尔是BioNTech公司mRNA疫苗生产的合作者。2020年7月，克诺尔宣布扩大LNP生产设备业务规模，为在新冠肺炎大规模生产mRNA疫苗做准备。国内LNP生产设备公司龙头Maiana的成立赶上了mRNA疫苗研发的热潮：Maiana仪器技术公司于2020年1月正式成立，专注于微纳给药系统生产设备的研发。专有技术自主研发：独创旋流(CVM)微流控技术，已申请专利保护。LNP设备优势明显：单机生产通量全球第一，产品的PDI和封装率处于行业领先地位(与BioNTech的LNP设备供应商KNAUER公司的单机相比，KNAUER多机平行通量严格相差一批倍)。客户几乎覆盖国内所有mRNA技术相关公司：公司与思微生物、科兴生物、陈佳西海、恒瑞医药、药明康德等多家企业和科研院所建立了合作；美亚纳仪器公司生产的一些药物也已进入临床。

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